Penicillin, loại thuốc kỳ diệu được phát hiện năm 1928, dù đã qua gần một thế kỉ nhưng cơ chế hoạt động của nó đến nay vẫn còn là bí ẩn.

Là một loại thuốc kháng sinh được sử dụng rộng rãi và lâu đời nhất, penicillin tấn công vào các enzym kiến tạo thành tế bào của vi khuẩn. Thành tế bào là một mạng lưới bao quanh và tạo cho vi khuẩn hình dạng cũng như sự toàn vẹn. Một khi thành này bị thủng, vi khuẩn sẽ chết – nhờ đó chúng ta khỏi bệnh.

Nếu hiện tượng kháng penicillin và các chất kháng sinh khác không nổi lên trong hàng thập kỷ gần đây như một mối đe dọa trầm trọng đối với sức khỏe con người thì câu chuyện trên sẽ dừng ở đó. Trong khi các nhà khoa học tiếp tục tìm kiếm các chất kháng sinh mới, họ vẫn chưa hiểu sâu về phương thức hoạt động của các kháng sinh cũ.

Những phát hiện mới về penicillin

Giờ đây, Thomas Bernhardt, phó giáo sư vi sinh học và miễn dịch học của Trường Y khoa Harvard, cùng các đồng nghiệp đã viết thêm chương nữa cho câu chuyện.

Phát hiện của họ, được xuất bản ngày 4/12 trên tạp chí Cell, đã khám phá ra cách penicillin giáng cho vi khuẩn một đòn hủy diệt, từ đó đưa đến những phương pháp mới ngăn trở sự kháng thuốc.

Mở rộng phạm vi quan sát ngoài những mục tiêu đã biết của penicillin ở thành tế bào, ông cùng nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng những chất kháng sinh này không chỉ đơn thuần là ngăn chặn quá trình tổng hợp thành tế bào. Penicillin và các biến thể của nó cũng kích hoạt sự trục trặc gây độc trong cơ chế tạo màng tế bào, buộc tế bào đi vào chu trình kiến tạo vô ích và sau đó ngay lập tức phá hủy thành tế bào đó. Vòng xoắn tử thần này làm cạn kiệt nguồn tài nguyên sống của tế bào.

“Cơ chế thông thường của một vài loại kháng sinh tốt nhất sẽ là như sau:

Chúng không chỉ ức chế enzym mục tiêu; chúng thực sự còn biến đổi mục tiêu đó để bất cứ hoạt động nào còn lại của enzym đều gây độc,” Bernhardt nói. “Tôi nghĩ điều này đóng vai trò quan trọng để hiểu được cơ chế hoạt động của thuốc, nhưng đồng thời cũng dạy cho chúng ta về bản chất cách thức vi khuẩn tổng hợp thành tế bào, vì vậy chúng ta có thể tìm ra cách mới để ngăn chặn quá trình đó”.

Penicillin và các thuốc tương tự – một nhóm các thuốc gọi là beta-lactam – bắt nguồn từ các chất kháng sinh tự nhiên được sản xuất bởi các loại nấm, chúng đã phát triển các phương thức hữu hiệu để tiêu diệt vi khuẩn. Thuốc có tác dụng ngăn chặn quá trình tổng hợp màng tế bào của vi khuẩn.

Quá trình tổng hợp thành tế bào gồm hai phần: tổng hợp những sợi đường liên kết mới và nối chúng vào một mạng lưới rộng dần. Các thuốc thuộc nhóm Beta-lactam ức chế enzym tổng hợp mối liên kết ngang, làm suy yếu thành tế bào. Thành tế bào không thể gắn kết với nhau, vì vậy tế bào vi khuẩn vỡ ra và chết.

Các thuốc thuộc nhóm Beta-lactam ức chế enzym tổng hợp liên kết ngang, làm suy yếu thành tế bào. Thành tế bào không thể gắn kết với nhau, vì vậy tế bào vi khuẩn vỡ ra và chết.

Cốt truyện tổng thể của trận chiến giữa vi khuẩn và penicillin được biết rõ, nhưng đã thiếu vắng các chi tiết thuộc hàng phân tử. Chuyện gì xảy ra sau sự kiện ức chế quá trình liên kết ngang để đưa đến cái chết của tế bào?

Để tìm ra câu trả lời, Bernhardt và Hongbaek Cho, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ (postdoctoral fellow) thuộc Phòng Thí Nghiệm Bernhardt và là tác giả chính của bài báo trên Cell, đã sử dụng một dẫn xuất đặc biệt của penicillin chỉ nhắm vào một enzym của quá trình tổng hợp thành tế bào. Bí quyết của họ là tác động di truyền lên chủ thể nghiên cứu là E. coli để khiến enzym này trở thành thừa đối với sự sống của tế bào.

Trước sự ngạc nhiên của họ, các nhà khoa học thấy rằng nhắm đến enzym thừa bằng penicillin vẫn giết được tế bào. Phát hiện này là một ẩn đố khá hóc búa. Enzym có thể được lấy ra khỏi tế bào mà không gây ra tổn hại. Nhưng, khi nó tồn tại và bị kết hợp với thuốc, tế bào sẽ chết.

Các nhà nghiên cứu đã khám phá ra nguyên nhân của vấn đề là thuốc không chỉ ức chế enzym, mà nó cũng khiến enzym hoạt động sai lệch, hoạt động của chúng trở nên độc hại. Họ phát hiện thấy vi khuẩn vẫn tạo ra các sợi của thành tế bào mới, nhưng vì quá trình liên kết đã bị ức chế, nên chúng bị thoái hóa ngay lập tức, điều này tạo nên một chu kỳ vô ích: xây dựng-phá hủy thành tế bào

…thuốc không chỉ ức chế enzym, mà nó cũng khiến cho enzym hoạt động sai lệch, hoạt động của chúng trở nên độc hại.

Điều này cho thấy tuy tế bào có nhiều bộ máy phân tử tổng hợp màng tế bào, các thuốc chỉ cần đánh vào một vài bộ máy để bòn rút hết nguồn tài nguyên khỏi các bộ máy khác.

Bernhardt nói: “bạn ức chế một vài bộ máy và, bằng cách trải qua chu kỳ vô ích, chúng làm cạn kiệt tài nguyên tế bào dẫn đến ức chế ngay cả các bộ máy không phải mục tiêu của thuốc. Thuốc của bạn trở nên hiệu nghiệm hơn nhiều ở điểm đó, hơn việc chỉ đơn thuần là chất ức chế ngăn chặn sự tổng hợp thành tế bào. Bạn nhận được nhiều lợi ích hơn so với giá trị của thuốc theo cách này”.

Penicillin đầy sức mạnh, nhưng nó vẫn còn nhược điểm trước sự kháng thuốc. Khi thành tế bào vi khuẩn đang tan rã, chúng phòng ngự bằng các enzym có tên gọi beta-lactamase có tác dụng cắt các phân tử beta-lactam, và ngăn không cho chúng gắn vào các mục tiêu.

Quan sát phương thức hoạt động của penicillin, các nhà khoa học cũng biết được nhiều hơn về cách vi khuẩn kích hoạt enzymbeta-lactamase của mình để đề kháng lại penicillin. Một enzym có tên gọi là Soluble Lytic Transglycosylase (Slt) là đối tượng khả nghi trong việc đưa thêm enzym beta-lactamase vào trận chiến.

Hiểu biết chi tiết hơn về cơ chế Slt đề kháng beta-lactamase có thể dẫn đến những phương pháp giúp ngăn chặn dạng đề kháng này. Bernhardt đã bắt đầu các cuộc thử nghiệm hóa chất mới tại Trung Tâm Thư Nghiệm ICCB-Longwood của trường Y Khoa Havard để tìm ra các ứng cử viên cho chất kháng sinh mới.

Ông nói: “Hiện chúng ta biết nhiều hơn về việc beta-lactam là chất độc đối với tế bào, nó cho chúng ta đầu mối để tìm kiếm những phân tử mới có mục tiêu là thành tế bào. Chúng ta càng hiểu hơn về những quá trình như tổng hợp ở thành tế bào vi khuẩn, chúng ta càng có tiềm năng tìm ra phương pháp mới để ngăn chặn quá trình này”.

Tác giả: Elizabeth Cooney, Trường Y Harvard
Quý Khải biên dịch